
Hlavní budova Muzea města Prahy se nachází v blízkosti magistrály v malém výběžku katastrálního území Nového Města, který je již součástí Prahy 8. Budova stojí v parčíku na adrese Na Poříčí 52, Praha 8-Nové Město.
Jedná se o dvouposchoďovou stavbu, tvořenou dvěma symetrickými bočními křídly s uprostřed vystupujícím rizalitem, který je zakončen tympanonem. V něm je umístěn reliéf “Historie s uměním, vědou a řemesly tvoří slávu minulosti naší“ od Ladislava Šalouna, na jeho vrcholku je socha Alegorie Prahy od téhož autora. Zadní průčelí je rozčleněno půlkruhovým rizalitem. Uvnitř budovy ve středu je centrální vestibul se schodištěm, v křídlech se nacházejí výstavní sály. Na výzdobě interiérů budovy se podíleli Karel Klusáček, Karel Liebscher, Václav Jansa, Vilém Amort nebo Ludvík Wurzel. Součástí výzdoby hlavní budovy muzea je řada zajímavých exponátů ze zbořených pražských domů z období asanace města na konci 19. století, výrazné jsou malované stropy z renesančních pražských domů či kazetový strop z kláštera paulánů na Starém Městě. Některé prostory jsou zdobeny výraznými kamennými exponáty z prostoru historické Prahy, náhrobky, portály, ale i součástmi gotické Prašné brány či autentickou klenbou domu ze Staroměstského náměstí. Schodiště hlavní budovy muzea je vyzdobeno cykloramatickým obrazem Antonia Sacchettiho “Pohled na Prahu z malostranské mostecké věže“. Od roku 1970 je v budově vystavován unikátní Langweilův model Prahy z první poloviny 19. století. Detailní papírový model o ploše asi 20 m2 s více než 2000 objekty zachycuje stav historického centra města v letech 1826-1837. Pod Muzeum města Prahy spadá dále Podskalská celnice na Výtoni, Dům U Zlatého prstenu, Müllerova vila, Rothmayerova vila, zámecký areál Ctěnice a Dokumentační a studijní centrum Norbertov. Budova muzea je od roku 1958 kulturní památkou. Hlavní budova prochází od roku 2020 generální rekonstrukcí, jejíž ukončení je plánováno na podzim 2024..