
Ve svém jádru gotický jednolodní chrám stojí v severní části Starého města, při pravém břehu Vltavy v místech, kudy procházela významná cesta od brodu u nedalekého ostrova Štvanice směrem k brodu pod Pražským hradem. Od západu se na něj poněkud tlačí panelová masa hotelu Prezident, na straně východní sousedí s areálem slavného Anežského kláštera. Kostel je spojen v jeden celek s rozlehlou budovou barokního kláštera, jehož neoddělitelnou součástí je již po staletí špitál - dnes Nemocnice na Františku s poliklinikou. Zde byla roku 1847 poprvé v Evropě aplikována narkóza (brantrem Celestinem Opitzem). Zajímavostí je též několikrát zalomené jižní průčelí kláštera, které dokazuje postupné etapy výstavby. Samotný kostel je v současné době proslaven zejména častým pořádáním koncertů Pražského jara, či adventních.
Přímo naproti celá staletí stával krásný gotický (později barokně upravený) chrám sv. Kříže většího, založeného r. 1256 – ten byl však v rámci pražské asanace okolí zbořen roku 1890. Dnes zde stojí budova školy (ul. Dušní). Polohu tohoto chrámu vám nejlépe osvětlí Langweilův model v Muzeu hlavního města Prahy.
Původní stavba stála zřejmě severovýchodně od dnešního kostela. Špitál zanikl během 16. století, roku 1615 zakoupil jeho staveniště Václav Vilém z Roupova. V sousedství původního kostela (upraveného roku 1618 pro německé luterány) začal stavět bratrský sbor. Ten se vzhledem ke stavebním komplikacím (zřícení klenby 1617) podařilo vysvětit až 14. 6. 1620 a čeští bratří ho tak užívali jen 191 dní. Od 24. 12. téhož roku užíval celý areál řád milosrdných bratří. Ten začal velmi záhy se stavbou zcela nového chrámu a klášterních budov se zřejmým úmyslem vymazat památku na "kacíře", kteří zde předtím působili. Jediná zachovalá loď sboru (severní) byla od nového kostela oddělena plnou zdí a přepatrována, starý původně gotický kostel zcela zmizel v hmotě nového kláštera. Nový chrám byl postaven jako jednolodní, v goticko-renesančních historizujících formách. Velká barokní přestavba celého areálu proběhla v prvních třech desetiletích 18. století. Jižní nemocniční křídlo bylo přistavěno v letech 1751–53 (Jan Josef Hrdlička), severní křídlo (směrem k nábřeží) pak vzniklo v letech 1923–27 (V. Kvasnička a J. Mayer). Řádoví bratři byli vyhnáni roku 1950, nemocnice byla zestátněna. Kostel zůstal bez využití až do 80. let 20. století, kdy byl po rekonstrukci změněn na koncertní síň. Po roce 1989 byl řádu navrácen, nadále jej však využíval Symfonický orchestr hlavního města Prahy FOK. V roce 2019 rozhodlo město o odkoupení kostela od řádu do svého majetku..